Causes of dilated cardiomyopathy

Dilated cardiomyopathy is currently defined by the presence of left ventricular (LV) or biventricular dilatation and systolic dysfunction in the absence of abnormal loading conditions (hypertension, valve disease) or coronary artery disease sufficient to cause global systolic impairment.5 The causes of DCM can be classified as genetic or non-genetic5 (Table 1), but there are circumstances in which genetic predisposition interacts with extrinsic or environmental factors.

Genetic causes

Large population studies report an increased risk of disease in the offspring of patients with non-ischaemic heart failure similar to that seen in other complex genetic traits.21 Dilated cardiomyopathy can also appear to be inherited as a monogenic trait with autosomal-dominant, X-linked, autosomal-recessive, and matrilinear modes of transmission. In the pre-molecular era, systematic cardiac screening of the relatives of patients with DCM identified probable familial disease in about 20 – 35% of cases. Subsequently more than 50 disease-related genes have been reported (main genes in Table 1),7 although relatively few are supported by robust segre-gation analyses or experimental data. Sequencing studies using small and medium size panels of genes identify potentially causative muta-tions in about 20 – 25% of affected cases, with lamin A/C and cardiac sarcomere genes the most frequently reported. With the advent of high-throughput low-cost sequencing technologies, analysis of many more genes, including large genes such as titin, has become feasible28 and suggests that mutations in TTN are most frequent in DCM,29 although it remains to be confirmed that truncating muta-tions in TTN are always pathogenic.

Increasingly, studies using high-throughput platforms report the presence of more than one potentially causative mutation in patients with DCM.30 While many are probably silent variants, a new model of oligogenic inheritance (i.e. a disease caused by a small number of mu-tations in more than one gene) is emerging that poses considerable challenges for genetic counselling and predictive testing. This may provide one explanation for the sometimes dramatic variation in dis-ease penetrance seen in some individual families. From a clinical per-spective, careful phenotypic evaluation of patients and their families is crucial for the correct interpretation of genetic results.

Origines de la cardiomyopathie dilatée

La cardiomyopathie dilatée est actuellement définie comme suit : dilatation ou dysfonction ventriculaire gauche ou biventriculaire sans anomalies des conditions de charge cardiaque (hypertension, maladie valvulaire), ou maladie coronarienne assez avancée pour provoquer des troubles de la fonction systolique. Les causes de la CMD peuvent être génétiques ou non génétiques (Tableau 1), mais la prédisposition génétique interagit parfois avec des facteurs externes ou environnementaux.

 Origines génétiques

Plusieurs études de cohorte de grande ampleur ont démontré que le risque de maladie dans la progéniture des patients présentant une insuffisance cardiaque non ischémique était élevé, de la même façon que d’autres caractéristiques génétiques complexes. La cardiomyopathie dilatée peut être une caractéristique monogénique héréditaire, mais elle peut également se transmettre de façon différente, comme par exemple par voie autosomique dominante, autosomique récessive et matrilinéaire. Elle peut également être liée au chromosome X. À l’époque pré moléculaire, le dépistage cardiaque systématique de la famille des patients atteints de CMD décelaient la probabilité d’une maladie familiale dans 20 à 35 % des cas. Plus tard, plus de 50 gènes liés à la maladie ont été identifiés (les principaux sont répertoriés dans le Tableau 1). Cependant, nombre d’entre eux n’ont pas fait l’objet d’analyses par ségrégation et ne bénéficient pas de données expérimentales. Les études de séquençage effectuées sur des panels de gènes plus ou moins nombreux identifient les mutations causales possibles dans environ 20 à 25 % des cas. Les gènes les plus souvent identifiés sont des gènes codant pour les protéines de la lamine A/C et du sarcomère cardiaque. L’émergence des technologies de séquençage à haut débit peu coûteuses a favorisé le développement des analyses d’un nombre plus élevé de gènes, parmi lesquels des gènes de grande taille tels que la titine (TTN). Ces analyses suggèrent que les mutations de la TTN sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de CMD. Cependant, l’idée selon laquelle les mutations tronquantes de la TTN sont toujours pathogéniques reste à confirmer.

De plus en plus d’études utilisant le séquençage à haut débit décèlent la présence de plusieurs mutations causales potentielles chez les patients atteints de CMD. Alors que plusieurs de ces mutations semblent être des variants silencieux, un nouveau modèle d’hérédité oligogénique (c’est ଠdire une maladie provoquée par un petit nombre de mutations au sein de plusieurs gènes) est en train de se développer et pose de véritables problèmes pour la consultation génétique et les tests prédictifs. Cela pourrait en partie expliquer les variations parfois dramatiques de la pénétrance de la maladie observées chez certaines familles. D’un point de vue clinique, une évaluation phénotypique approfondie des patients et de leur famille est indispensable à la bonne interprétation des résultats génétiques.